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기술/과학

[JW R&D] 코로나19 바이러스의 세포 감염과 복제 경로인 GRP78을 조절하는 CWP291

2021-01-29

국내에 첫 신종 코로나 바이러스 감염증(코로나19) 확진 사례가 발생한지 1년을 맞았다. 팬데믹 상황 속 달라진 삶의 풍경을 되돌리려는 노력이 한창인 가운데 전 세계 제약바이오 기업들의 고군분투가 이어지고 있다. 다국적 제약사가 개발한 코로나19 백신이 상용화에 속속 성공하면서, 다음달부터 국내에서도 백신 접종이 시작될 예정이다. 코로나19 치료제 개발은 백신에 비해 진도가 더딘 편이다. 앞으로 백신이 코로나19 종식에 있어서 선봉에 서겠지만, 의료계에서는 올해 안에 집단면역을 이루기 어려울 것으로 전망하고 있다. 또 항체 지속 기간이 명확하지 않은데다 변종 바이러스가 등장하는 상황으로 백신과 치료제가 공존할 가능성이 높다. 이러한 상황에서 많은 국내 기업들이 코로나19 치료제 개발이 속도를 내고 있다. JW중외제약도 신약 재창출 전략을 통해 코로나19 극복을 위한 제약사의 역할을 다하고 있다. 코로나19를 비롯한 다양한 RNA 바이러스 감염의 주요 경로로 판단되는 GRP78 단백질의 기능을 직접 조절하는 CWP291이 최근 동물시험에서 우수한 효과를 보이며, 후속 개발 단계에 돌입했다. CWP291은 이러한 메커니즘을 기반으로 한 코로나19 항바이러스 효과와 함께 대표적 후유증인 폐질환에 대한 치료도 기대된다. 

 

다양한 접근법으로 코로나19 종식 ‘잰걸음’…‘게임체인저’는 아직

현재 식품의약품안전처의 인증을 거쳐 국내에서 진행 중인 코로나19 관련 임상시험은 총 15건이다. 치료제 개발의 방향성은 크게 3가지로 구분할 수 있는데, 이중 가장 활발한 것은 기존에 허가를 받아 사용하던 약물이거나 다른 용도로 개발 중인 신약후보물질을 코로나19 치료용도로 개발하는 ‘약물·신약재창출 전략’이다. 대부분 건강한 사람에 대한 안전성을 확인하는 임상 1상 시험을 생략할 수 있기 때문에 그만큼 개발 속도를 높일 수 있는 장점이 있다. 이밖에 코로나19에 반응할 가능성이 높은 항체를 찾아내 세포배양 방식으로 생산하는 △항체치료제, 완치자의 혈액 속 항체가 들어있는 면역 단백질을 농축해 만든 △혈장치료제 개발 방식이 있다.

1월 29일 현재 국내 식품의약품안전처의 최종 사용승인을 받은 치료제는 ‘렘데시비르’가 유일하다. 미국 국립보건연구원(NIH)이 주도한 렘데시비르 임상시험 결과에 따르면 중증 코로나19 환자의 회복기간을 평균 4일정도 단축시키는 등 바이러스 증식 억제 효과는 확인되었으나, 그와는 별개로 환자의 생존율을 높이거나 경과를 호전시키지는 못했다. 이 때문에 국내 방역당국도 중증이 아닌 일반 환자들에게 광범위하기 쓰이기에는 한계가 있다고 밝힌 바 있다. 

렘데시비르 외에도 한때 뉴스에 대서특필되며 코로나19 종식의 기대감을 갖게 했던 여러 치료제들이 다양한 이유로 한계에 직면하고 개발에 어려움을 겪고 있다. 

국내에서는 개발에 속도를 내고 있는 항체치료제와 일부 약물재창출 치료제가 이르면 내달 3상 조건부 허가를 받을 것으로 예상된다. 하지만, 지금까지 공개된 임상결과 만으로는 게임체인저로서는 무리가 있다는 것이 업계의 목소리다.

 

CWP291, RNA 바이러스 관문 역할하는 수용체 ‘GRP78’ 타깃

코로나19는 ‘RNA(리보핵산) 바이러스’에 속한다. 바이러스는 DNA와 RNA로 구분되는데, DNA는 2가닥의 줄이 사다리처럼 연결되어 있는 안정적인 이중나선 구조이지만 RNA는 단일가닥으로 되어 있다. 이 같은 특징 때문에, RNA 바이러스에서 돌연변이가 일어날 확률이 매우 높다. 코로나를 비롯한 에이즈, 에볼라, 인플루엔자 등 RNA 바이러스의 백신이나 치료제 개발이 어려운 이유다. 

JW중외제약은 국내에서 유일하게 RNA 바이러스의 숙주인자로 알려진 ‘GRP78’을 타깃으로 하는 ‘CWP291’을 개발하고 있다. 

CWP291은 GRP78에 직접 결합해 암세포의 성장과 암 줄기세포에 관여하는 Wnt/β-catenin의 신호전달경로를 억제하는 혁신신약(First-in-Class) 후보물질이다. JW중외제약은 기존 표적항암제 비임상 연구 및 임상 1상 연구에서 확인된 CWP291의 안전역과 비임상 기전연구를 바탕으로 코로나19 치료제 개발에 뛰어들었다. 

지난해 3월과 9월 발행된 국제학술지 감염저널(Journal of Infection)에 따르면, 코로나19 표면에 솟아 있는 스파이크 단백질(돌기)과 사람 몸속에 있는 단백질 GRP78과의 결합을 차단하면 바이러스 진입과 복제를 억제할 수 있다고 보고되었다. 또 최근 보고된 임상 논문에서 코로나19 감염 폐렴 환자의 혈청 샘플 분석에서 정상인 대비 GRP78의 발현율이 매우 높다는 것이 확인되는 등 코로나19 감염의 치료 타깃으로 GRP78의 잠재적 가능성을 제시했다. 이 밖에 많은 학술자료에서 GRP78이 메르스·뎅기·지카·일본뇌염 등과 같은 다른 단일 가닥의 RNA 바이러스의 숙주 인자라고 보고된 바 있다.

JW중외제약은 지난해 5월부터 한 달간 국내 공신력 높은 연구기관에서 CWP291의 세포실험을 진행했다. 연구결과 CWP291이 ‘렘데시비르(에볼라치료제)’를 비롯해 말라리아치료제인 ‘하이드록시클로로퀸’, 에이즈치료제 ‘로피나비르’ 등에 비해 약 4배 높은 코로나19 항바이러스 활성을 보였다.

그동안 독성 문제로 여러 항암제의 약물 재창출이 실현되지 못했다. 하지만, CWP291은 한국과 미국에서 안전성이 검증된 임상 1상의 약물 용량보다 낮은 농도로 코로나19 항바이러스 치료제로서의 개발 가능성이 확인된 것이다. 

 

동물실험서 바이러스 감소효과 확인 ‘최대 90% 육박’

JW중외제약은 최근 한국생명공학연구원과 공동으로 진행한 코로나19 감염 ‘시리안 햄스터(Syrian Hamster)’ 대상 CWP291의 연구결과를 바탕으로 후속 개발 작업에 돌입했다.  

효능평가 결과, CWP291은 저용량 투여시에도 대조군 렘데시비르 24.8% 대비 약 2배(41.3%~48.9%) 높은 폐 병변도 개선율을 보였다. 이와 함께 예비시험 단계로써 렘데시비르와 병용투여시 90%에 육박하는 폐 병변 개선을 확인했다. 

폐조직에 남아 있는 바이러스 양(PCR) 검사에서도 CWP291의 우수한 감소효과를 확인했다. 바이러스 감염 후 5일째, 코로나19 감염군(기준 1) 대비 렘데시비르는 53%(0.47), CWP291은 최대 88%(0.12) 감소했다. 햄스터 동물모델에서 바이러스 양이 가장 많아지는 시점(Peak)은 감염 후 5일째이며, 이후부터는 자연 회복된다.

이는 CWP291이 가설인 코로나19 감염과 복제 발현과 관련된 GRP78을 억제해 얻어진 결과로 판단할 수 있다.

 

CWP291, 폐섬유화증 치료제로도 기대, 임상2상 진입 등 본격 개발 단계 돌입

코로나19는 완치가 되더라도 여러 후유증으로 인해 일상생활을 어렵게 만들 수 있다. 최근 코로나19 완치자들이 경험한 여러 후유증 사례가 공개되고 있는데, 가볍게는 만성피로와 집중력 저하부터 탈모, 우울증 등 일상생활에 악영향을 미치는 증상은 물론, 심할 경우 사망에 이를 수 있는 폐섬유화 증상까지 나타나는 것으로 알려졌다.  

실제로 최근 중앙방역대책본부가 발표한 자료에 따르면, 국립보건연구원과 국립중앙의료원이 성인 코로나19 회복 환자 40명을 조사한 결과, 환자 중 일부에서 폐 기능이 저하되는 후유증이 나타났으며, 6개월이 지난 시점에는 17.5%에 달하는 7명에게서 폐섬유화 증상이 나타났다. 

JW중외제약은 지난해 6월 CWP291을 ‘코로나19 치료용 조성물’과 ‘폐섬유화증 치료용 조성물’로 각각 특허 출원했다. 작년 초 종료된 폐섬유화증 동물 모델 효능평가에서 항섬유화 효능이 확인된 바 있어 코로나19 관련 폐질환 치료에도 도움을 줄 것으로 기대하고 있다. 

연구결과에 따르면, CWP291은 기존 치료약물인 대조군과 비교해 염증성 사이토카인 단백질인 TNF-β, IL-17, TNF-α, IL-1β의 발현을 유의하게 낮추었으며, 염증세포 침윤 등으로 인한 폐 조직의 변형을 감소시키는 효능을 보였다.

폐섬유화증은 폐 조직이 굳어서 심각한 호흡장애를 불러일으키는 호흡기 질환으로 원인 불명의 특발성 폐섬유화증이 가장 빈번한 형태로 나타난다. 특히 진단 후 평균 생존기간이 2~3년이고 5년 내 생존율은 20%에 불과할 정도로 치료가 어려운 난치성 질환으로 효과적인 치료제에 대한 요구가 높다. 

JW중외제약은 현재 코로나19 환자 대상 임상 2상 시험 돌입을 준비 중이며, 기술수출, 공동연구 등 개발 전략을 다각화해 코로나19 극복을 위한 제약사의 역할을 다할 방침이다.

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